Détails de la réservation
- Le : 7 November 2019
- De : 11 h 00
- à : 12 h 30
- Salle : Salle de conférence
Détails de l'évènement
Judith Favier
"Role de la SDH dans le cancer : Synergie entre hypermethylation de l’ADN et pseudohypoxie"
Résumé :
La succinate deshydrogénase (SDH) est une enzyme du cycle de Krebs et de la chaine respiratoire mitochondriale dont les mutations prédisposent à des formes rares de cancer héréditaires. Les plus fréquents sont les paragangliomes et phéochromocytomes (PPGL), des tumeurs neuroendocrines rares qui se développent aux dépens du système nerveux autonome. Les PPGL sont les tumeurs humaines présentant le plus fort degré d’héritabilité et près de 40% des patients sont porteurs d’une mutation constitutionnelle sur l’un des 15 gènes de prédisposition connus. Parmi eux, le gène SDHB qui code pour la sous-unité catalytique de la SDH est le seul à être spécifiquement associé à des formes métastatiques de la maladie.
Nos travaux récents alliant des études de génomique sur la collection d’échantillons tumoraux du réseau national COMETE, à des études fondamentales et précliniques sur les modèles cellulaires et animaux que nous avons générés, ont montré que les mutations de la SDH conduisent à une hyperméthylation globale de l’ADN dans les tumeurs, menant à la sous-expression d’un nombre important de gènes dont certains pourraient expliquer la dédifférenciation et l’invasivité des PPGL liés à SDHB. Dans notre modèle cellulaire Sdhb-/- nous avons démontré que ce phénotype hypermethylateur était médié par l’accumulation du substrat de la SDH, le succinate qui inhibe l’activité des déméthylases de la famille TET. Récemment, nous avons montré que l'inhibition des TET était nécessaire mais pas suffisante pour induire la transition mésenchymateuse de ces cellules, et qu’elle devait agir en synergie avec l’activation de la réponse hypoxique pour promouvoir l’acquisition des caractéristiques métastatiques des cellules chromaffines.
Responsable
- Nom : Garaude Johan